Thân vương xứ Antiochia

Năm 1144, Manuel phải đối mặt với thử thách đầu tiên kể từ khi lên ngôi khi Thân vương Raymond xứ Antiochia yêu cầu Đông La Mã nhượng lại khu vực Cilicia. Tuy vậy, chỉ một năm sau xứ Edessa ở phía đông lãnh địa của Raymond đã bị nhấn chìm bởi làn sóng jihad (thánh chiến) Hồi giáo vừa mới nổi lên do Imad ad-Din Atabeg Zengi cầm đầu. Raymond lúc này mới nhận ra rằng sự giúp đỡ trực tiếp từ phương tây (chỉ Đế quốc Đông La Mã) không còn là vấn đề nữa. Với việc sườn phía đông của mình giờ đây đang phải đối mặt với mối nguy hiểm mới này, ông ta dường như không có lựa chọn nào khác ngoài việc ông chuẩn bị cho một chuyến viếng thăm nhục nhã tới Constantinopolis. Ngậm cay nuốt đắng, Raymond phải kìm nén tính tự cao của mình mà đến phương bắc yêu cầu Manuel bảo vệ. Sau khi giao nộp mình cho Manuel, Raymond nhận được lời hứa giúp đỡ từ hoàng đế và qua đó mà lòng trung thành của Raymond đối với Đông La Mã được đảm bảo.[8]

Chinh phạt Konya

Năm 1146, Manuel tập hợp quân đội của mình tại căn cứ quân sự Lopadion và tiến hành một cuộc viễn chinh trừng phạt Sultan Masud của Rûm, người đã nhiều lần lấn chiếm biên giới của Đế quốc Đông La Mã ở miến tây Anatolia và Cilicia.[9] Không có toan tính xâm chiếm lãnh thổ một cách có hệ thống, nhưng quân đội của Manuel đã đánh bại quân Thổ tại Acroënus trước khi chiếm đóng và phá huỷ thị trấn Philomelion kiên cố, rồi di dời quần thể Kitô hữu còn lại của nó.[9] Quân đội Đông La Mã đã tiến đánh thủ đô Konya của Masud, tàn phá khu vực xung quanh thành phố, nhưng không thể tấn công tường thành. Trong số những động cơ của Manuel cho cuộc xâm lược này, có một điều đó là ông mong muốn được xem như là một người ủng hộ ý tưởng Thập tự chinh ở các nước phương Tây. Theo lời sử gia Hy Lạp đương thời Ioannes Kinnamos thì Manuel khát khao chứng tỏ sức võ lực của mình trước tân nương của ông ta.[10] Cũng trong chiến dịch này, Manuel nhận được một lá thư từ Louis VII của Pháp tỏ ý sẽ đưa một đội quân đến cứu các quốc gia thập tự chinh.[11]